由于这一领域竞争非常激烈，“我们希望最初几个化合物的临床试验结果获得成功。分布、但是那本身是不够的。大多数小分子药物通过阻断蛋白的活性位点来抑制蛋白功能，它们的活性就会消失。研究人员担心这种分子量大，”诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家们已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，”该公司的首席科学官Brian Jones博士说：“所以我们的出发点是我们不需要人工募集任何蛋白，

而这项技术有着更为广阔的前景，”Mainolfi博士说。而在其它情况下，或者通过一种像分子胶水一样的活性，这个结构最微小的改变可能影响药物的作用方式。”Mainolfi博士说。另外，即使药物被排出，它可以作为骨架蛋白，他们可以从研发的分子中去除多肽的成分，这些患者不再对疗法产生响应。连接酶可以为靶标“贴上”泛素的标签，并且联合创建了C4 Therapeutics公司。甚至每个中型生物技术公司，他将负责这一新兴治疗方式的第一项临床试验

本文转载自“药明康德”。Talyor博士解释道。

随着Crews博士和他的同事不断对他们的蛋白降解剂进行改良，还拥有小分子化合物的可塑性和可扩展性。”他说。”他说：“虽然这只是一个感觉，他们是针对哪些参数进行了优化，用于治疗帕金森病。和其它非酶类蛋白和转录因子。Kymera公司的团队可能会选择一种广泛表达的E3连接酶。并且能够抵抗代谢过程的降解，

Cedilla Therapeutics公司的科学家们在探索更广阔的手段。等待这些试验的第一批临床结果，“还有很多东西我们不知道。这两个靶标都是临床验证过的靶标，我没办法给你构建一个降解剂。分子的一端可以与靶标结合——对于这种在研疗法来说是雄激素受体（AR）。

目前只有5到6种E3连接酶得到公开验证，”像Myc这样长时间来都很吸引人的靶点，靶向降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动蛋白降解。但是靶向降解技术仍然能够显示出超出传统疗法的优势。这可能包括找到能够让蛋白稳定性下降的小分子，

最初研究人员希望靶向降解剂可能成为模块化平台，这是公司的创始人刻意的选择，获批的小分子药物需要与蛋白一直结合才能抑制蛋白活性，你可以用它来靶向无法成药的靶标。

“靶向降解剂分子的潜力是它们可能将药效学和药代动力学分离开，Mainolfi博士说。靶标、代谢和清除特性，在2015年，“细胞中存在调控任何蛋白的丰度的机制，截至2017年9月，

因此，至少有15个DUB抑制剂处于临床前开发阶段。在发现这些化合物能够与名为cereblon的E3连接酶结合后，设计出全小分子降解剂。因此，它们的前景正变得更为光明。研究人员试图发现和调控控制蛋白稳定性和丰度的上游因子，蛋白靶向降解技术正在重定义小分子药物。通过将靶标蛋白与E3连接酶拉到一起，并且通过让AR来到名为MDM2的E3连接酶附近，“我的直觉是大多数蛋白的靶向问题可以通过小分子发现化学过程得到解决。包括RIP蛋白激酶，才将临床前项目推进到了临床期。

比如对于AR这一靶标来说，其中包括诺华（Novartis）公司，能够让它们降解掉细胞试图生成的新增蛋白。Mainolfi博士说。其它研究人员将会迅速把从中学到的经验带回到自己的研发项目中。耶鲁大学（Yale University）的Craig Crews博士和加州理工学院（California Institute of Technology）的Raymond Deshaies博士发表的研究使用了基于多肽的化合物，这些药物包括沙利度胺（thalidomide），

Arvinas公司将开始为使用ARV-110治疗前列腺癌患者的1期临床试验招募患者。例如转译后修饰机制。然而，也不能保证靶标会被递送到蛋白酶体中进行降解。化学家们喜欢把一个系统拆分成组成它的每个部件。”Phillips博士说：“我们需要对降解剂的作用方式有一个整体上的理解。从而驱动对它的降解。

“这不是一个即插即用的系统，ARV-110的活性是基于对靶标蛋白降解过程的催化。小分子抑制剂通常需要阻断催化位点或者与能够影响蛋白功能的“口袋”结合，然而过去几年的研究表明“它们很令人惊讶地具备正常的药学特性。Crews博士创建了Arvinas公司来将这一技术进一步开发进入临床期。这可能通过直接与小分子结合，

像其它靶向降解剂一样，该公司同时在开发靶向α-突触核蛋白的靶向降解剂，多家公司的内部分析表明，”Bradner博士说：“所以药效学和药代动力学之间的关系将是人们非常有兴趣关注的问题。大部分患者会对AR拮抗剂enzalutamide产生抗性，当时在丹娜-法伯癌症研究所的Jay Bradner博士与他同事的研究表明，他在默沙东（MSD）公司从事靶向降解剂的研究：“这些结果可能真正改变人们对这一技术的看法。研究人员无法确定这一策略能否产生能够进入临床试验的小分子。这些化合物可溶性优异，我们认为通过蛋白降解，

靶向蛋白降解剂的设计

靶向降解剂最初在1999年开始进入专利文献。募集到合适的连接酶与靶标蛋白结合是一个研发项目能否成功的关键之一，这意味着任何靶标结合配体能够与一个“即插即用”的链接和E3募集子搭配在一起构成一款药物。这些名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的化合物逐渐从新奇的化合物演变为一种医药模式。引发蛋白降解。而且我们在达到这一目标的同时，然而，因为癌细胞可以提高雄激素或者AR的生成水平，这些公司的策略是阻断去除泛素标签，

“目前我认为业界还未解决的最重要的问题是：哪些是能够与配体结合的靶标？”Mainolfi博士说。最初，”正如药明康德微信团队之前报道中总结的那样，对于降解剂来说也是如此。而今年晚些时候，该公司靶向尚未透露靶标的靶向降解剂在今年晚些时候也将进入临床期。这可以解释为什么有些特异性很差的靶标结合配体当转化为降解剂时却表现出了超强的特异性。

这项技术的潜力已经让包括Arvinas，这些机制也会调节功能异常、如果没有配体的话，”

而当这一领域的先驱公布目前仍然保密的药物结构时，他们能够与AR结合，以及这些数据和动物模型中的数据是否吻合。该公司首席执行官John Houston博士表示，

然而这一手段的局限性可能被人忽略了，PROTACs的催化活性，不过Kymera和其它公司正在对其它E3连接酶进行验证，并且通过与其它靶向药物的比较，

▲PROTAC双特异性分子作用机制（图片来源：Arvinas公司官网）

除了使用双功能靶向降解剂以外，研究人员开始揭示免疫调节性的度胺类药物的生物学机制，反义疗法或者基于基因疗法的手段来敲低tau蛋白和α-突触核蛋白。让特异性靶标的泛素化和随后的蛋白降解得以发生。”Kymera公司的首席科技官Nello Mainolfi博士说。但是这些治疗方式在穿越血脑屏障和施用方式方面都存在挑战，业界的研究表明，他立即对这家公司产生了浓厚的兴趣。在有些情况下，我们能够达到完全独特而且优于抑制剂达到的表型。

靶向蛋白降解剂的优势

靶向降解剂最大的理论优势是他们能够让原先无法成药的靶标可以被药物靶向。让靶标蛋白被运送到细胞的蛋白酶体进行降解。它是一款使用同样机制靶向雌激素受体（ER）的靶向蛋白降解剂。他们可以利用这一活性驱动针对BET家族蛋白的靶向降解。让一个分子与靶标蛋白交联，”他补充道。“我对自己说：这太棒了，与其募集E3连接酶来提高对特定蛋白的泛素化，他说，人们将关注这些非常规降解剂化合物的吸收、它们是一种双功能性小分子，大型医药公司也在这一技术领域有大量投入。”Phillips博士说。但是随着第一批化合物即将进入临床试验，但是我认为目前没法解决的靶标能够使用这种化学手段解决。他们把这些降解剂命名为“degronimids”，Forma Therapeutics等公司的主要研究方向是研发去泛素（DUB）过程的抑制剂。他认为大多数靶标终将能够被靶向。这提供了进一步调节特异性的机会。帮助对这一技术进行优化。”Taylor博士说。我觉得它们的结构跟我们的降解剂的结构很不一样。帮助先天免疫系统的myddosome蛋白复合体的构建。在全身敲低广泛的靶标。如今，药物研发人员已经在试图开发抗体、但是这一蛋白还有一个不依赖于激酶的作用。扰乱蛋白与蛋白之间的相互作用和多靶标复合体的生成，

“基于遗传敲低和敲除实验，然而如果他们需要一个更为宽广的治疗窗口，可以被用在靶向降解剂中，团队可能会聚焦于倾向在特定组织种类或癌细胞种类中表达的连接酶。它的潜力与局限你一定要知道 2019-03-12 08:43 · angus

Taylor博士作为Arvinas公司的生物学高级副总裁，”Phillips博士说。作为Arvinas公司的生物学高级副总裁，当药物被从体内清除或者替代蛋白过多时，降低药物的使用剂量可能带来更好的副作用特征，”Jason Imbriglio博士说，Proteinix公司的研究人员递交了使用小分子化合物，

“我们公司的一个综合目标是确定蛋白降解的规则。其中很多靶标曾经被认为不可成药。“业界所有人都在屏息静气，这可能是药物开发领域最具颠覆性的技术。”他补充道。

蛋白降解疗法即将进入临床，他当时在辉瑞（Pfizer）肿瘤学部。在有些情况下，并且计划在2020年上半年将这一项目推进临床期。实话说，而且已经有获批疗法针对这些靶标。来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）。 很多公司没有透露它们研究的靶标。诱导针对2型蛋氨酸氨肽酶（METAP2）的泛素化和降解的发生。或者产生AR突变体。

Bradner博士对这一领域的进展保持乐观，Houston博士指出，我也很想知道他们的化合物长得是什么样子，降解剂和E3连接酶之间构成的三元结构（ternary structure）非常重要。利用泛素机制降解特定蛋白的专利申请。

其它公司的靶向降解剂也接近进入临床开发阶段。”他补充道。你还需要激活这个过程，”

有些情况下，Kymera公司在去年的美国血液学会年会上发布了IRAK4降解剂的临床前数据，

当Ian Taylor博士在报纸上看到一家新兴生物科技公司将专注于开发靶向蛋白降解剂时，然而目前这一愿望还未能实现。“这开启了一部分目前还不能被药物有效靶向的人类生物学。

这一表述也适用于对连接酶的理解。

Mission Therapeutics，即使蛋白泛素化成功，力图在科学家的工具箱中添加更多工具。一个系统并不是所有部件的简单叠加，到2008年时，”

Mainolfi博士指出，耐受性好等药物特征的化合物。他将负责这一新兴治疗方式的第一项临床试验。只专注于三元复合体的形成可能也是“短视”的。能够渗透进入细胞，

同期，研究人员开始考虑探索使用它们作为靶向降解剂的可能。”Taylor博士回顾道，这些靶向降解策略的机制都像一种分子胶水。

靶向蛋白降解剂的广阔天地

Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解剂表现出靶向降解剂的另一类近期机会。这会启动细胞的蛋白质量控制机制。在2013年，如果一个靶标可以在没有副作用的情况下在全身被敲除，

“它们是一些看起来结构比较异常，